玄参 Scrophulariae Radix 是玄参科植物玄参 Scrophularia ningpoensis Hemsl.的干燥根，其最早记载于《神农本草经》。玄参味甘、苦、咸，性微寒，归肺、胃、肾经，具有清热凉血、滋阴降火、解毒散结的功效，可用于热入营血、温毒发斑、津伤便秘、瘰疬、臃肿疮毒等[1]。

【资料图】

国内外学者对玄参的研究主要以化学成分为主，截至目前，从玄参中发现的化学成分已超过160种[2-3]，主要包括环烯醚萜类、苯丙素类、有机酸及挥发油等，其中环烯醚萜类成分是玄参的主要活性成分。现代药理活性研究表明环烯醚萜类成分具有重要药用价值，如抗氧化、抗脑缺血、保肝、降血糖、神经保护等[4]。近年来，随着植物分子生物学和合成生物学对环烯醚萜类成分研究的深入，其生物合成途径正在逐渐被揭示。本文通过对玄参环烯醚萜类化合物的化学成分种类、生物合成技术、药理作用等方面进行综述，为玄参中环烯醚萜类化合物的研究与开发应用提供参考。

1 玄参中环烯醚萜类化学成分

环烯醚萜类化合物是臭蚁二醛的缩醛衍生物，其基本母核为环烯醚萜醇，性质活泼，多以糖苷的形式存在。根据结构，环烯醚萜类可分为环烯醚萜苷类和非苷环烯醚萜类。环烯醚萜苷类根据环戊烷是否裂环，可分为普通环烯醚萜苷和裂环环烯醚萜苷2类，其中普通环烯醚萜苷根据结构可再进一步分为环戊烷型、7,8-环戊烯型、7,8-环氧型、变异环烯醚萜（A～D）等[5]，见图1。目前，玄参中已有61种环烯醚萜类成分被确定（图2），其中环烯醚萜苷50种，均为普通环烯醚萜苷，未见裂环环烯醚萜苷的报道，分别为环戊烷型27种、7,8-环戊烯型8种、7,8-环氧型13种、变异环烯醚萜2种。此外，玄参中被报道的非苷环烯醚萜11种。

2 玄参中环烯醚萜苷类化合物的生物合成

环烯醚萜及其苷类化合物是玄参中的主要次生代谢产物，也是主要的药效活性物质，具有抗脑缺血、抗氧化、保肝等药理作用[27]。因此，为提高玄参中环烯醚萜苷类成分的产量，其生物合成途径的解析十分重要。但目前环烯醚萜苷类成分的生物合成在玄参中研究较少，其主要集中在长春花、喜树、獐芽菜属等少数植物的研究[28]。故本文通过对其他植物中关于环烯醚萜苷类生物合成的已有研究进行整理归纳，推测玄参中环烯醚萜苷类的生物合成途径，见图8。

环烯醚萜苷类化合物的合成过程可分为3个阶段：（1）前体化合物的生成，即异戊烯基焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸（dimethylallyl pyrophosphate，DMAPP）的生成；（2）环烯醚萜的骨架构成；（3）后修饰阶段。

2.1 前体化合物的生成

IPP和DMAPP是环烯醚萜苷类化合物生物合成的重要前体，其在植物体内生成途径有2条：细胞质中的甲羟戊酸途径（mevalonate，MVA）和质体中的2- C -甲基- D -赤藓糖醇-4-磷酸途径（2- C -methyl- D -erythritol 4-phosphate，MEP），其中MEP途径在单萜类的生物合成中起主要作用，也是玄参科植物IPP的主要来源途径[29-32]。随后，IPP和DMAPP在香叶基焦磷酸合酶的催化下生成香叶基二磷酸酯（geranyl pyrophosphate，GPP）。

2.2 环烯醚萜的骨架构成

GPP在香叶醇合酶的作用下脱去磷酸基团生成香叶醇，香叶醇在香叶醇-8-氧化酶或香叶醇-10羟化酶（10-geraniol hydroxylase，G10H）的作用下，进一步氧化得到8-羟基香叶醇或10-羟基香叶醇。8-羟基香叶醇在8-羟基香叶醇氧化酶（8-hydroxygeraniol oxidoreductase，8HGO）的作用下得到8-氧代香叶醛[28]。8-氧代香叶醛在环烯醚萜合酶（iridoid synthase，IS）在作用下发生环化反应，Hernández等[33]研究发现IS具有顺式和反式2种作用机制。

因此8-氧代香叶醛合成环烯醚萜类成分有2条途径：（1）是在IS的作用下环化形成 cis - trans -nepetalactol，生成裂环烯醚萜类化合物，称之为裂环烯醚萜途径；（2）是在IS的作用下环化形成8-表伊蚁二醛，进而生成桃叶珊瑚苷、哈巴苷、哈巴俄苷、梓醇等化合物，称为脱羧环烯醚萜苷途径[34]。玄参中环烯醚萜苷类化合物的生成主要经过第2条转化途径。

2.3 后修饰阶段

2.3.1 裂环烯醚萜途径

将玄参中已分离鉴定的环烯醚萜苷类与 cis - trans -nepetalactol进行结构比较，发现玄参环烯醚萜苷类化合物C-8位的手性与之相反，且截至目前，玄参中仍未发现裂环醚萜苷的存在，推测玄参不以该途径为主要修饰途径生成环烯醚萜苷类。

2.3.2 脱羧环烯醚萜苷途径

目前，关于脱羧环烯醚萜苷途径的研究很少，且其关键酶的研究几乎为空白。查阅相关文献，推测玄参中哈巴俄苷、桃叶珊瑚苷、梓醇等的生物合成途径。8-表伊蚁二醛在未知酶的作用下，其C-4位甲基氧化成醛基，生成8- epi -iridotrial。8- epi -iridotrial的C-4位醛基再氧化为羧基，在糖基转移酶（UDP-glucosyltransferase，UGT）的作用下与糖结合生成8-表去氧番木鳖酸。然后氧化生成玉叶金花苷酸。玉叶金花苷酸可以脱羧生成gluroside而后依次生成益母草苷A、哈巴苷、哈巴俄苷，或者由玉叶金花苷酸先氧化生成京尼平苷酸，然后脱羧生成bartsioside，并依次生成桃叶珊瑚苷和梓醇[34-36]。

3 玄参中环烯醚萜类化合物的药理作用

3.1 抗脑缺血

章蕾等[37]研究发现玄参环烯醚萜苷类成分可以保护脑缺血再灌注损伤的原代皮层神经细胞，缓解再灌注导致的脑损伤。Wang等[38]研究发现哈巴苷（ 2 ）作为玄参主要活性成分，在体外对氧糖剥夺再灌注诱导的原代皮层神经元细胞有保护作用，其作用机制（图9-A）与内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）介导的细胞凋亡有关，通过下调C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein， Chop ）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（cystein-asparate protease-12， Caspase-12 ）、葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78， GRP78 ）基因表达来降低神经细胞凋亡。哈巴苷对体外再灌注损伤有一定治疗作用，但在体内是否也有相同的抑制细胞凋亡作用仍需进一步验证。

3.2 抗氧化

乐文君等[39]从玄参中提取出环烯醚萜类成分，发现玄参环烯醚萜类成分可以显著清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基、羟自由基及超氧阴离子，此外玄参环烯醚萜类对H2O2诱导的小鼠血红蛋白氧化溶血有抑制作用，且呈剂量相关性，表明玄参环烯醚萜类成分具有较强的抗氧化活性。

Tu等[40]以小鼠视网膜Müller细胞和C57BL/6小鼠建立了体内外糖尿病视网膜病变模型，研究发现京尼平苷（ 32 ）在体内外可以通过核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）抑制活性氧的积聚和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，保护Müller细胞和小鼠免受高血糖诱导的氧化应激。Xue等[41]研究发现桃叶珊瑚苷（ 30 ）可以通过抑制过氧化氢诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤PC12细胞凋亡，降低细胞内丙二醛的水平，并增强超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）酶活性，见图10。

3.3 保肝作用

刘青坡等[7]通过MTT法观察发现，玄参中的桃叶珊瑚苷（ 30 ）10 μmol/L可有效提高人正常肝HL-7702细胞的成活率，表明玄参中的桃叶珊瑚苷有一定的肝保护作用。徐星科等[42]研究发现京尼平苷（ 32 ）在体内外能通过调节脂滴包被蛋白表达进而减少肝细胞中脂滴的数量，改善非酒精性脂肪肝性肝病的症状。

Shen等[43]通过建立泰格沙泊诱导的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型及载脂蛋白C-III诱导的小鼠胚胎成纤维3T3L1细胞模型，研究发现桃叶珊瑚可以促进腺苷酸活化蛋白激酶α（adenosine monophosphate activated protein kinase α，AMPKα）、AMPKβ、乙酰辅酶A羧基酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，激活Nrf2、过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator‐activated receptor α，PPARα）、PPARγ和血红素氧合酶-1（hemeoxygenase‐1，HO-1），抑制脂质堆积、氧化应激，从而保护肝脏。见图11[43]。

3.4 降血糖

张宁等[44]以通过研究玄参及其拆分组分对2型糖尿病大鼠为模型降血糖作用的影响，发现环烯醚萜组的糖尿病大鼠C-肽水平提高，胰岛素总水平提高，三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平降低，对糖尿病并发症具有预防作用，与模型组相比，环烯醚萜组小鼠的体质量显著增加，糖化血红蛋白水平也有效降低，表明玄参环烯醚萜苷成分对2型糖尿病具有降血糖的作用，但具体哪种成分起作用这一方面，仍需进一步研究。

田金凤等[45]研究发现哈巴俄苷（ 1 ）、桃叶珊瑚苷（ 30 ）、哈巴苷（ 2 ）对人肝癌HepG2细胞均有不同程度的降糖活性，其中哈巴俄苷的降糖活性最好。Hua等[8]研究发现6- O -α- D -吡喃半乳糖哈巴俄苷（ 3 ）、8- O -阿魏酰哈巴苷（ 5 ）、ningpogenin（ 52 ）可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性。Jin等[46]以链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠为模型，发现桃叶珊瑚苷（ 30 ）可以降低模型大鼠的血糖浓度，增加胰岛β细胞的数量，保护糖尿病大鼠的胰腺，但其作用机制有待进一步研究。

3.5 保护心肌细胞

Ca2+过度积累会导致各种心肌损伤，Chen等[14]研究发现6″- O -咖啡酰哈巴苷（ 15 ）、6″- O -对香豆酰哈巴苷（ 17 ）、哈巴俄苷（ 1 ）可以显著抑制100 μL KCl诱导的大鼠心肌细胞内Ca2+浓度升高。梁俭等[47]研究发现玄参环烯醚萜苷类成分可以抑制心肌梗死模型大鼠心肌细胞凋亡，其作用机制（图12）主要与3条凋亡通路有关，玄参环烯醚萜总苷可以同时抑制Caspase-8、9、12的活化，进而抑制对Caspase-3的激活，减少心肌细胞凋亡，从而对大鼠心肌缺血性损伤起到保护作用。李春晓等[48]研究发现桃叶珊瑚苷（ 30 ）可以抑制Caspase-3表达，上调B淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的值，并促进雌激素受体β表达，减少心肌细胞凋亡，从而改善小鼠心功能。

3.6 神经保护作用

Li等[49]研究发现哈巴俄苷（ 1 ）可以改善β-淀粉样蛋白1-40引起的空间记忆能力障碍，提高脑源性神经营养因子表达，并激活丝裂原活化蛋白激酶/磷酸肌醇3-激酶。Chen等[50]以血管性痴呆大鼠为模型，发现哈巴俄苷（ 1 ）可以恢复模型大鼠的空间记忆以及恐惧导致的记忆障碍，其可以促进磷酸酯酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）磷酸化，提高Akt的活性，并抑制糖原合酶激酶-3β的活性。见图9-B。综上，哈巴俄苷在改善记忆方面有一定的治疗作用，有望成为阿尔茨海默症和血管性痴呆的治疗药物。

4 结语与展望

玄参是我国的大宗药材，药用历史悠久，环烯醚萜类化合物是其主要活性成分之一。本文主要对玄参中环烯醚萜类的化学成分、生物合成、药理作用进行综述。国内外众多学者对玄参中环烯醚萜类化合物的化学成分进行了较多的研究，目前从玄参中分离得到环烯醚萜类成分有60余种，其结构多样、取代位置多变、可修饰性强。通过对比玄参中4种类型的环烯醚萜苷类成分发现，环戊型环烯醚萜苷类成分是4种类型中种类最多的成分，而变异环烯醚萜苷种类最少。非苷环烯醚萜类化合物根据母核的不同，可以进一步进行划分。环烯醚萜苷类化合物药理活性多样，结构多种，目前关于不同结构的环烯醚萜苷类化合物的药理活性研究较为少见，后续可以深入研究玄参中环烯醚萜苷类成分的构效关系，为未来新药研发提供参考。

近年来，虽然环烯醚萜苷类化合物的生物合成研究不断增加，但关于玄参中环烯醚萜苷生物合成的研究却较少。其生物合成途径和关键酶都不明确，所以根据其他植物中环烯醚萜苷的生物合成途径，来推测玄参中环烯醚萜苷生物合成途径，然而在这方面仍存在诸多尚待解决的问题。首先，在后续的研究中，应对推测的玄参中环烯醚萜苷的生物合成途径进行验证。其次，环烯醚萜苷生物合成的后修饰阶段仍处于起步阶段，后修饰阶段的脱羧环烯醚萜途径中反应酶尚未被发现，后续的研究中需要进一步对这些反应途径进行研究，鉴定出参与反应的关键酶。而环烯醚萜类化合物多具有半缩醛结构，性质活泼，主要与糖结合以苷的形式存在，因此对糖基转移酶的研究尤为重要。

研究发现，玄参中的环烯醚萜类成分具有抗氧化、抗脑缺血、保肝、降血糖、神经保护等药理作用，但其药理活性研究仍不够深入，玄参中大部分环烯醚萜类成分的药理作用还未全面研究，只有少部分环烯醚萜成分的药理作用被确定。在后续的研究中，可以深入研究各化学成分结构与药理作用之间的关系。尽管已经证实玄参中的环烯醚萜类成分具有抗脑缺血、保肝、抗糖尿病、保护心肌细胞、神经保护等药理作用，但其作用机制的研究仍不明晰，后续可以对各个化学成分的药理作用的作用机制进行深入研究，特别是哈巴俄苷神经保护的作用机制的研究。阿尔茨海默病的治疗一直是我国的研究难题，哈巴俄苷可以改善阿尔茨海默病的症状，深入研究哈巴俄苷神经保护的作用机制，为治疗阿尔茨海默病的药物研发提供进一步参考。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：戴瑶瑶，闫滨滨，颜雨豪，王 升，郭兰萍．玄参中环烯醚萜类化合物的研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(9):2993-3003.